Мутационная активация BRAF является наиболее распространенным генетическим изменением при развитии человеческой меланомы, при ≥ 50% опухолей, экспрессирующих BRAF (V600E) онкобелки. Кроме того, отмеченный регресс опухоли и улучшение выживаемости на поздней стадии BRAF-мутировавших пациентов с меланомой в ответ на лечение вемурафенибом демонстрирует существенную роль BRAF-онкогенов в развитии меланомы. Однако понимание и предотвращение механизма резистентности имеет решающую роль в улучшении терапевтической тактики, поскольку у большинства пациентов рецидив проявляется уже летальной лекарственно-устойчивой болезнью.
Были исследованы причины и последствия вемурафениб-резистентности, используя две независимо полученные первичные модели ксенотрансплантатов меланомы человека, в которых лекарственная устойчивость получалась путем непрерывного применения вемурафениба. В одной из этих моделей, устойчивые опухоли продолжали показывать зависимость от BRAF (V600E) → MEK → ERK сигнализируя благодаря повышенной BRAF (V600E)-экспрессии. Самое главное, было показано, что вемурафениб-резистентные меланомы стали препарат-зависимыми при их дальнейшем распространении. Например, прекращение приема препарата приводит к регрессии установленной вемурафениб-резистентности опухолей.
Кроме того, авторами было показано, что прерывистая тактика дозирования, которая использует соответствующий недостаток представленный вемурафениб-резистентными клетками при отсутствии препарата, предотвращает начало летальной вемурафениб-резистентности. Эти данные подтверждают концепцию, при которой лекарственно-устойчивые клетки могут также проявлять лекарственную зависимость, так, что изменение дозировки может предотвратить возникновение летальной вемурафениб-резистентности.
Таким образом, подобные исследования проводятся с целью выявления наиболее подходящего ответа к вемурафенибу для лечения множества больных меланомой с BRAF-мутацией.
Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al.
Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance.
Моделирование вемурафениб-резистентности при меланоме, показывающее тактику для предотвращения лекарственной устойчивости.
Nature 2013, published online on the 9th of January.